Existen múltiples enfermedades que directa o indirectamente afectan al splicing, por varios mecanismos.

  • Mutaciones de un gen que afectan a sus sitios de splicing.
    • Cis- regulatory element splicing mutations.
      • Mutaciones tipo I. Sitio aceptor canónico (GT). Suelen anotarse con -1/-2/-3 tras la posición del nucleótido que finaliza el exón.
      • Mutaciones tipo II. Variantes intrónicas profundas que producen inclusión exónica críptica.
      • Mutaciones tipo III y V. Variantes exónicas que producen alteración del splicing (distintas del sitio aceptor y donador canónico) por afectación de enhacers y silencers.
      • Mutaciones tipo IV. Sitio donador canónico (GT). Suelen anotarse con +1/+2/+3 tras la posición del nucleótido que inicia el exón.
      • Mutaciones que afectan el “branch point” y el tracto de polipirimidina.
    • Trans-regulatory element splicing mutations.
    • Mutaciones dinámicas (STR) que dan lugar a productos tóxicos que alteran el normal funcionamiento del splicing y la transcripción.
  • Mutaciones que afectan a la maquinaria de regulación del splicing (spliceosoma), dentro de la maquinaria de regulación de la transcripción.

Estrategias para demostrar la patogenicidad.

1.
Daguenet E, Dujardin G, Valcárcel J. The pathogenicity of splicing defects: mechanistic insights into pre-mRNA processing inform novel therapeutic approaches. EMBO reports [Internet]. 2015 Dec [cited 2022 Nov 3];16(12):1640–55. Available from: https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.201541116
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Anna A, Monika G. Splicing mutations in human genetic disorders: examples, detection, and confirmation. J Appl Genetics [Internet]. 2018 [cited 2021 Jul 12];59(3):253–68. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s13353-018-0444-7
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